重新审视嗜酸性食管炎发病率节节攀升的背后_食道癌疾病

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年4月，美国胃肠病协会（AGA）和变态反应免疫学实践联合工作组共同发布了嗜酸性食管炎的管理指南，并提出可以使用质子泵抑制剂（PPI）管理嗜酸性食管炎（证据质量低）。这看起来与“PPI的使用是导致EoE发病的机制之一”的理论相互矛盾。PPI，究竟是“治”EoE还是“致”EoE？

质子泵抑制剂在EoE中的潜在发病机制

嗜酸性食管炎（EoE）是一种“现代性”的疾病，直到年才被确认为单独的临床疾病。自疾病被独立承认之后，它的确诊率年年增长，尤其是在美国等西方国家中。据目前的数据，它的发病率（50-例/，人）已与溃疡性结肠炎类似。随着EoE发病率的攀升，其背后的发展机制也吸引了众多研究人员的探索。现存的假说主要有六条，它们分别是：?卫生假说，即认为现代卫生条件的进步导致更少的人在儿童期患上感染，而儿童期的感染能一定程度上防止过敏性疾病比如EoE的发生；?现代西化的生活方式和早期生活中的一些经历导致菌群失调（菌群组成和多样性的改变），这种菌群失调使人们对EoE易感；?现代环境因素的变化（例如转基因农作物和化学添加剂、加工食品、经过激素和抗生素处理的家畜的存在以及空气和水污染）均促进了EoE的发病；?幽门螺杆菌感染率的下降。幽门螺杆菌感染可以诱导调节性T细胞的产生，从而潜在保护机体不对EoE和其它过敏性疾病易感；?胃食管反流病发病率的增加。胃食管反流病能损害食管黏膜的完整性，从而使食物抗原渗透黏膜，触发EoE；?抑酸剂的使用。最能使消化科医生感兴趣的一个假说即抑酸剂的使用，尤其是质子泵抑制剂（PPI）的使用。

真相探索：PPI，治EoE还是致EoE？

在过去的几十年中，EoE患病率的上升与PPI使用率的上升近乎平行。此前，PPI一直被认为是EoE的治疗方法，这看起来与“PPI的使用是导致EoE发病的机制之一”的理论相互矛盾。

PPI治EoE的潜在机制

PPI对EoE产生治疗作用的潜在机制尚不清楚，但可能与PPI能控制任何潜在的、可能使病情恶化的胃食管反流病（GERD）有关，可能也与PPI能抑制食管上皮细胞的Th2细胞因子对强效嗜酸性粒细胞趋化因子-3的分泌有关。

PPI致EoE的潜在机制

1理论支持通常，胃壁细胞产生的酸和胃主细胞产生的胃蛋白酶能启动对食物蛋白质的水解。因此，摄入的任何潜在致敏性蛋白质都可以在胃转化成无害的肽片段。由于胃蛋白酶在pH值高于4.5时几乎没有活性，因此，该消化过程需要在酸性条件中进行。而PPI通过对酸的抑制能提高胃内pH值，当pH值提高至一定程度时，原本应在胃内被消化的食物过敏原将保持完整性，即可能潜在致敏。此外，PPI通过增加胃粘膜通透性，促进了未消化的食物过敏原的胃内吸收。从“胃内吸收”中逃脱而未被降解的致敏肽进入小肠时，也能引起免疫反应。另一种观点是，PPI的使用能使一部分原本应被胃酸破坏的微生物存活下来，这些微生物通过介导粘膜炎症反应，促进了食物过敏的产生。2研究数据来自动物和人类试验的研究结果支持了抑酸剂能增加食物过敏的可能这一观点。①动物实验Untersmayr等人注意到鱼子酱蛋白在pH2.0的时候能被胃蛋白酶迅速消化，但在pH5.0时没有这种效果。当那些研究人员给使用抗酸剂的老鼠喂食鱼子酱时，老鼠产生了鱼子酱特异性IgE抗体，T细胞被重新激活，胃部嗜酸性粒细胞增多。类似地，被给与抗酸剂和榛子的老鼠也产生了对榛子的IgG1抗体，还有一些老鼠的皮肤产生了对榛子提取物的Ⅰ型超敏反应。在对名服用抗酸剂和达3个月的参与者研究中，研究人员发现有10％的参与者的IgE抗体水平出现了上升，15％的患者发展出了新的、特定食物的特异性IgE抗体。②人体试验?支持方在一项对名抑酸剂使用者（使用时间长达3个月）的类似研究中，研究人员观察到，5名（3.3%）患者最终产生了榛子特异性IgE抗体，4名产生了皮肤特异反应，2名出现了榛子过敏。?质疑方另一份报告则挑战了PPI能使使用者更易患EoE的假说。该医院，是一项对EoE在接受上消化道内镜检查的患者中的发病率的事后分析，报告描述，EoE患者（15/25患者,60%）和非EoE患者（/患者,66%）使用PPI的频率并无差别。EoE的发病率在PPI的使用者（15/，6％）和非使用者（10/，7.6％）之间也没有显著差异，高剂量PPI使用的EoE发病率也并未上升。研究报告者总结道，尽管该研究的结论不支持PPI对EoE有致病作用，但他们的研究也不能反驳PPI对EoE的潜在致病作用，理由为以下几点。首先，该项研究的受试者是因存在上消化道症状而接受内镜检查的患者，即大多数患者都为PPI使用者。故，即使PPI在EoE的发展中起着作用，该研究纳入的EoE患者和非EoE患者的PPI使用率可能也没有差异。此外，研究人员仅考虑了研究当下的PPI使用情况，而未考虑受试者的既往PPI暴露，既往PPI暴露也可能触发EoE的发展。比如，当人类处于婴儿期时，由于免疫系统尚不成熟，尤其容易受到药物带来的影响。婴儿期的PPI暴露可能对人体影响极大。并且，近几十年来暴露于PPI的婴儿的百分比的确大幅增长。据调查，在年至年之间，12个月以下婴儿的PPI处方数量增加了11倍。近期一项探讨早期生活因素（如剖腹产、抗生素和抑酸剂的使用以及母乳喂养等）和儿童今后发生EoE的风险之间的关联的病例对照研究的结果显示，在所有增加今后EoE风险的危险因素中，出生后一年内暴露于抑酸剂是最强的危险因素（OR7.41，95％CI4.00，13.74）。

总结与讨论

关于PPI在EoE中扮演的角色，学术界众说纷纭，但目前倾向于认为，PPI无法简单地充当充当“旁观者”。亟待进一步的研究打破当下局面。参考文献：StuartJonSpechler,Eosinophilicesophagitis:novelconceptsregardingpathogenesisandclinicalmanifestations.Journalofgastroenterology.（）54:–.
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