自年以来，多项III期临床研究结果的公布奠定了免疫联合方案一线治疗晚期食管癌的地位。年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，医院沈琳教授牵头开展的ORIENT-15研究以口头报告形式惊艳亮相，为首个中国专家引领的免疫一线治疗食管鳞癌的国际多中心临床研究，信迪利单抗联合化疗方案以势如破竹之态刷新中位总生存数据，创新高，或将成为晚期食管癌一线治疗新优选。

专家点评

中医院医院胸外科主任英国皇家外科学院院士（FRCS）中国抗癌协会食管癌专业委员会主任委员中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会副主任委员中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常委中国抗癌协会理事中国医师协会胸外科分会常委欧洲胸外科医师学会(ESTS)会员国际肺癌协会(ITMIG)会员

近年来，免疫治疗在食管癌领域不断取得新突破，在ESMO年会上，由医院沈琳教授报告的ORIENT-15研究是首个中国专家牵头开展的免疫一线治疗食管鳞癌的国际多中心III期临床研究。研究结果显示，无论PD-L1表达状态，信迪利单抗联合化疗均带来了显著的OS和PFS获益，这无疑将为广大的临床医生提供一个新的优选方案。

在晚期食管癌一线治疗证据日渐完善的前提下，国内外也有众多II/III期临床研究正在探索围术期治疗方案，我们也期待免疫治疗在食管癌围术期治疗能有更大突破，为食管癌的精准治疗提供更多证据。在新辅助领域，以CROSS和两大研究为基石确定了同步放化疗为标准的术前新辅助方案。研究显示，新辅助同步放化疗组完全病理缓解率（pCR）达43.2%。目前国内开展的众多小样本量的免疫联合化疗新辅助研究尚未显示出更好的完全病理缓解率（pCR），同时尚缺乏免疫联合放化疗的证据。因此，免疫在食管癌术前新辅助治疗中还有很多值得探索的方向，比如是否有更好的化疗联合配伍，联合治疗的顺序、疗程、剂量等等。我们也期待像ORIENT-15这样高质量的食管癌研究给到中国医生更多的证据参考。

食管癌围术期综合治疗正逐步被认可，获益人群有限，有待提升

食管癌为全球第七大癌症，中国为食管癌大国，以鳞状细胞癌（ESCC）为主，每年新发病例占全球的53.7%，死亡病例占全球的55.3%，发病率、死亡率高，生存期短。手术是可切除食管癌患者的主要治疗手段，但手术治疗5年总生存（OS）率低，复发率高达16%~47%。我国食管癌围术期术前新辅助、术后辅助治疗等综合治疗正在逐步被接受和认可，但目前总体治疗人群有限，有待进一步提升。

免疫联合化疗协同增益，在晚期食管鳞癌一线治疗中屡创佳绩

自年，开展了多项局部晚期可切除食管鳞癌围术期研究，其中CROSS研究证实，术前新辅助同步放化疗可显著延长食管癌患者生存期，但术后存在高复发/转移率。临床前研究显示，食管癌属于炎性肿瘤，肿瘤实质中有大量的免疫细胞浸润，炎性细胞因子高表达，PD-L1高表达，此外，较其他瘤种食管癌突变负荷（TMB）更高，更易从免疫治疗中获益。机制上，免疫联合放疗及化疗可协同增益，为局晚期食管癌患者带来了希望。

年以来，多个PD-1抑制剂先后被批准用于晚期食管鳞癌的治疗。年之前，免疫治疗临床研究以二线及二线后为主；年后，KEYNOTE-、ESCORT-1st、Checkmate、ORIENT-15等多项晚期一线治疗III期研究结果相继发布，奠定了免疫联合方案一线治疗晚期食管癌的地位。

ORIENT-15，信迪利单抗联合化疗中位OS创新高，为食管鳞癌一线治疗新优选

由医院沈琳教授牵头开展的ORIENT-15研究[1]，是首个中国专家引领的免疫一线治疗食管鳞癌的国际多中心临床研究，ESMO年会上以口头报告形式公布了研究数据。

这项全球多中心、随机对照、双盲III期研究评估了信迪利单抗联合TP/CF一线治疗不可切除局部进展期或转移性食管鳞癌的有效性和安全性。组织病理学确诊的不可切除的局部晚期或复发性或转移性食管鳞癌、年龄≥18周岁、ECOGPS评分为0或1分的例患者按1:1比例随机接受信迪利单抗联合化疗（n=例）或安慰剂联合化疗（n=例）治疗，值得一提的是，研究者可自主决定试验组化疗配伍方案（紫杉醇+顺铂或5-FU+顺铂）。主要研究终点为OS（包含ITT人群和CPS≥10的人群），次要终点为由研究者评估的PFS、ORR、DCR以及DoR（图1）。

图1ORIENT-15研究设计

结果显示，信迪利单抗联合化疗显著延长食管鳞癌全人群及CPS≥10人群的OS，ITT人群（ESCC）中，信迪利单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组中位OS延长4.2个月，死亡风险下降37.2%，分别达16.7个月和12.5个月（HR=0.，P＜0.）；PD-L1CPS≥10人群（ESCC）中，两组分别为17.2个月和13.6个月（HR=0.，P=0.）（图2）。

图2ITT人群和CPS≥10人群的OS

OS亚组分析显示，无论PD-L1表达水平（CPS≥10或CPS＜10），信迪利单抗联合化疗均可显著延长生存（图3）。

图3ORIENT-15研究OS亚组分析（全人群）

信迪利单抗联合化疗显著延长食管鳞癌全人群及CPS≥10人群的PFS，在ITT人群中，信迪利单抗联合化疗组与对照组的中位PFS分别为7.2个月和5.7个月（HR=0.，P0.）；在CPS≥10人群中，两组分别为8.3个月和6.4个月（HR=0.，P0.）。

在客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）上，信迪利单抗联合化疗组表现同样优异，ORR相较于对照组提高了21%（66.1%vs45.5%），中位DoR相较于对照组延长2.8个月（9.7vs6.9个月），近七成患者获得近10个月的中位DoR（图4）。

图4两组的ORR和DoR

信迪利单抗联合化疗未增加不良事件发生率，显示出良好的的整体安全性和耐受性。

[1]LinShen,ZHLu,JYWang,etal.Sintilimabpluschemotherapyversuschemotherapyasfirst-linetherapyinpatientswithadvancedormetastaticesophagealsquamouscellcancer:FirstresultsofthephaseIIIORIENT-15study.ESMOLAB52.