1溶瘤病毒治疗原理和面临挑战

溶瘤病毒主要通过两种原理杀伤肿瘤细胞，一是激发机体的免疫反应：通过抗原（病毒自身和肿瘤）激活机体的天然免疫和继发性免疫反应，杀死肿瘤；二是裂解肿瘤细胞：通过选择性的在肿瘤细胞中大量复制，使肿瘤细胞裂解死亡。溶瘤病毒感染后，癌细胞会发起由内质网（ER）和遗传毒性应激组成的抗病毒反应。这种反应导致活性氧（ROS）的上调和抗病毒细胞因子产生的开始。ROS和细胞因子，特别是I型干扰素（IFN），从被感染的癌细胞中释放出来并刺激免疫细胞（抗原呈递细胞，CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞）。随后，溶瘤病毒引起溶瘤，释放病毒后代，病原体相关分子模式（PAMP），危险相关分子模式信号（DAMPs）和肿瘤相关抗原（TAA），包括新抗原。病毒后代的释放传播了溶瘤病毒的感染。PAMP（由病毒颗粒组成）和DAMP（由宿主细胞蛋白组成）通过触发诸如Toll样受体（TLR）的激活受体来刺激免疫系统。在由此产生的免疫刺激环境中，TAA和新抗原被抗原呈递细胞释放并吸收。这些事件共同导致针对病毒感染的癌细胞的免疫反应的产生，以及针对未感染癌细胞上展示的TAA/新抗原的从头免疫反应。

图：溶瘤病毒溶瘤原理

目前已经上市的两款溶瘤病毒产品，市场表现一直不尽如人意，主要在于该技术还存一些挑战。一是因为病毒是外源性物质，注射后易被人体的免疫系统清除，使其不能发挥作用；二是病毒的稳定性一般：病毒进入人体会不断的复制，经过几代复制之后发生可能突变导致无效；三是瘤内注射的给药方式限制了治疗范围，较小的肿瘤不容易清除。四是病毒本身的潜在风险，是否会与体细胞存在基因整合，以及是否会引起细胞因子风暴等；五是生产工艺和运输环节存在挑战，生产出“实心”的病毒颗粒，纯化去除“空心”的病毒颗粒，在生产工艺上有很高的技术难度，而且病毒运输一般需要超低温度。

2国内企业创新活跃，企业间产品授权交易和并购频繁

目前国内获得CDE受理的溶瘤病毒产品共有22个，载体种类以腺病毒为主，主要包括腺病毒、疱疹病毒、柯萨奇病毒等。

表：获得CDE受理的溶瘤病毒产品

下文中我们主要介绍了国内主要的溶瘤病毒研发企业，可以发现多数企业近两年融资或产品授权交易较为活跃，恒瑞、天士力、上海医药、李氏大药厂大药厂、乐普医疗、养生堂等产业资本纷纷出手布局，这其中既有龙头医药企业又有医药流通企业，还有保健品企业，足以证明溶瘤病毒这一赛道的吸引力和发展前景。

上海三维生物技术有限公司

上海医药子公司上海三维生物的核心产品安柯瑞对国内基因疗法有开创意义，作为全球首个上市的溶瘤病毒类药物，安柯瑞于年上市，开辟了国内病毒药物的先例。

表：上海三维生物产品管线

武汉滨会生物科技股份有限公司

武汉滨会生物成立于年，位于武汉光谷生物城。核心技术专家刘滨磊博士曾在英国BioVex负责溶瘤病毒开发，是FDA批准的溶瘤病毒药物T-Vec的原研人员。

武汉滨会的的核心产品“重组II型单纯疱疹病毒注射制剂（OH2）”于年8月获得临床批件，该产品与FDA批准的T-Vec在改造方式上一致，但选用杀伤力更强的2型HSV毒株，是国内具有创新性的溶瘤病毒药物。同时，武汉滨会生物宣布完成1.1亿元的A轮融资，由乐普医疗控股子公司乐普生物独家领投，并与其开展溶瘤病毒OH-2与PD-1和PD-L1抗体在不同实体瘤上进行联合用药的临床研究和推广。

武汉滨会研发创新的溶瘤病毒项目，建立了符合GMP标准的病毒生产场地，在当前的溶瘤病毒临床项目中有较强的竞争力。公司科研实力较强，科研产业转化能力较高。

表：武汉滨会生物产品管线

深圳市亦诺微医药科技有限公司

亦诺微成立于年，创始人为疱疹病毒国际知名科学家BernardRoizman教授和周国瑛博士。亦诺微的核心产品T疱疹病毒注射液于年7月获得临床批件，该产品是国内首个获批临床的编码PD-1抗体的溶瘤病毒产品，该药通过瘤内注射给药，在小鼠实验中显示出疗效，预期毒性低于单独使用免疫调节剂全身给药。年4月，亦诺微在AACR大会上公布了临床前数据，插入IL-12和PD-1抗体的病毒比病毒和抗体联合给药在小鼠内效果更好。亦诺微与北京五加和合作实现了T的产业化。

亦诺微在溶瘤病毒研发上技术领先，溶瘤病毒中插入抗体序列的项目在全球处于领先地位。

年8月6日，上海医药宣布与深圳市亦诺微医药科技有限公司（以下简称“亦诺微”）签订《授权许可协议》，上海医药拟出资不超过11.5亿元取得新一代抗肿瘤药物T（瘤内注射）项目在大中华地区（中国大陆、香港、澳门及台湾）开发、生产和销售等的独占权益，其中包括研发里程碑款8.5亿元、销售里程碑款3亿元。

表：深圳亦诺微产品管线

广州威溶特医药科技有限公司

广州威溶特由M1病毒发现者，中山大学副校长颜光美教授创办，致力于M1病毒治疗肿瘤的临床转化。M1病毒是一种从中国海南岛分离得到的天然病毒，由我国科学家颜光美教授首次发现。动物实验表明，经尾静脉注射的M1病毒能显著富集在肿瘤组织并抑制肿瘤生长，正常器官则不受影响，具有良好的药物开发前景。

M1病毒是完全意义上我国自主发现和研发的溶瘤病毒药物，且根据临床前数据，M1病毒可通过静脉注射给药，具有较高的应用价值。

表：广州威溶特产品管线

李氏大药厂

早在年，李氏大药厂就与Jennerex达成协议，获得溶瘤病毒Pexa-Vec（JX-）在中国大陆、香港和澳门针对肝癌和其他癌种的独占许可。

Pexa-Vec已在全球多中心进行临床III期试验，可以在静脉和瘤内同时给药，积累了大量的临床数据，进度较快。

年9月，针对晚期肝细胞癌（HCC）的3期PHOCUS临床试验已在中国招募了首名患者。

表：李氏大药厂溶瘤病毒产品管线

阿诺生物医药科技股份有限公司

年11月，阿诺医药与加拿大Oncolytics公司达成协议，获得Oncolytics公司旗下一款溶瘤病毒产品Reolysin（Pelareorep）在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）、新加坡和韩国的独家开发及销售权利。该产品已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道（Fasttrack）资格认证，并在美国完成III期临床试验。

Reolysin是一株呼肠孤病毒，是全球通过静脉注射治疗肿瘤进展最快的溶瘤病毒。年3月，Reolysin获得NMPA颁发的临床试验批件，将在中国开展Pelareorep联合紫杉醇治疗晚期/转移性乳腺癌的开放、随机、多中心Ⅲ期临床试验。

表：阿诺医药溶瘤病毒产品管线

天士力生物医药股份有限公司

年12月，天士力以万元购买法国TRANSGENE痘病毒溶瘤病毒载体TG的知识产权。TG是天士力创世杰最初在中国研发的四个品种，属于二代溶瘤病毒产品，是由Transgene开发的可通过静脉注射给药的敲除了TK和RR并表达Fcu1基因的牛痘病毒，Fcu1可将无毒性的药物前体flucytosine(5-FC)转化成有活性的化疗药5-FU(5-fluorouracil)，与5-FC联用可使5-FC在肿瘤细胞中特异性转化成5-FU，达到特异性杀伤肿瘤的作用。目前Transgene正在法国进行TG与5-FC联用治疗脑胶质瘤的临床I/II期试验。

表：天士力生物溶瘤病毒产品管线

恒瑞医药

年11月，恒瑞医药以不超过1.02亿美元（50万美元首付款，不超过1.亿美元里程碑款）获得OncolysBioPharma研发的溶瘤腺病毒产品Telomelysin（OBP-）在中国大陆、香港、和澳门的开发、生产及商业化的独家许可权。

Telomelysin是基因改造的腺病毒，在已经完成的针对多种实体瘤的I期临床中表现出良好的安全性和疗效，特别在食道癌中有很好的疗效。目前Telomelysin针对肝癌、食管癌和黑色素瘤的I/II期临床正在招募。

表：恒瑞医药溶瘤病毒产品管线

养生堂药业有限公司

年6月，万泰生物及其子公司万泰沧海与养生堂签署了两份技术转让协议，将溶瘤病毒药物、乙肝病毒治疗性药物等生物医药技术转让予养生堂。今年7月，国家药监局受理了养生堂关于治疗用生物制品1类新药“注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒”的临床试验申请。

年10月，这款溶瘤病毒已获临床默示许可，适应症为头颈部癌症、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等可进行瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药的恶性肿瘤。

表：养生堂溶瘤病毒产品管线

北京合生基因科技有限公司

合生基因成立于年，首席科学家谢震是清华大学信息科学与技术国家实验室研究员，合生基因利用microRNA开关方面的科研成果，改造腺病毒治疗肿瘤。合生基因的核心技术是利用microRNA在肿瘤和正常组织中的差异化表达，控制TALER（一种转录抑制子）对基因表达的抑制作用，从而提高病毒的肿瘤特异性。该技术用于病毒改造是创新度很高的国际前沿技术。

表：北京合生基因产品管线

武汉枢密脑科学技术有限公司

武汉枢密脑科学技术有限公司成立于年，核心团队成员来自中科院武汉分院。公司在腺相关病毒、慢病毒和单纯疱疹病毒等多种病毒载体的改造和制备上有丰富的经验，而将病毒作为载体用于神经系统的研究是其特色技术。枢密科技也在研发AAV病毒治疗血友病和以HSV、VSV为载体的溶瘤病毒项目，目前仍在临床前。

表：武汉枢密脑科学技术有限公司产品管线

溶瘤病毒治疗研究进展以及市场汇报

1、目前，全球共有5款产品获批上市，预测未来可到达超百亿美元的市场。

2、根据头豹研究院数据，中国溶瘤病毒药物市场规模将以16.2%的年复合增长率继续保持增长，到年，市场规模有望上升至14.3亿元。

3、根据研究靶点的数量情况，依次是IL-12、GM-CSF、PD1、IL-15、PDL1、CD、CD19、CTLA4、NIS等。

4、在研究企业上，其中IcellKealexTherapeutics（10）、CellGenesys（7）、ViroginBiotech（6）、PsiOxusTherapeutics（5）、Transgene（5）、Jennerex（4）针对溶瘤病毒的研发数量较多；此外，国内企业亦诺微、合生基因、上海医药、若泰医药、康万达医药、赛百诺、乐普生物、天士力、复诺健等也均在该领域进行布局。

5、将目前处于临床在研阶段的药物统计如下：

来源：中关村产业研究院、凯莱英药闻、求实药社、网络公开资料

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