摘要

食管癌是我国的主要癌肿之一。由于营养、卫生、不良饮食习惯等原因，我国食管癌长期高发。目前晚期食管癌的治疗方法有限，化疗和放疗不能有效缓解肿瘤。近日，来自英国剑桥大学的一篇研究给食管癌患者带来福音，有望为食管癌患者找到合适的治疗药物。

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肿瘤的治疗有一大难点，现有的技术手段无法准确预测患者对化疗的敏感性，即医生在给患者用药时并不知道是否能够控制肿瘤。为了解决这一难题，科学家开发了一种培养技术——类器官。把病人的肿瘤样品取出后，放在特制的培养基中培养即可长出类器官。目前类器官技术已经被成功应用于结直肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等多个肿瘤领域。在本研究中，来自英国剑桥大学的一个研究团队报道成功建立10例食管腺癌类器官模型。在欧美国家，食管腺癌逐步成为主流，但在我国食管鳞癌仍占据绝大多数。尽管如此，本研究对于我们研究食管鳞癌也具有重要的参考意义。

图1.免疫荧光染色显示食管腺癌类器官失去正常上皮的极性。

在模型构建方面，本研究采用与胃癌类器官一致的培养基。然而食管腺癌类器官构建成功率查强人意，31例尝试建模样品中有10例成功，其中9例可传代半年以上。本研究中较低的建模成功率可能与患者选择有关，本研究中大部分入组患者均接受了化疗；化疗会导致肿瘤细胞减少、组织纤维化等，不利于原代培养。研究者在培养时观察到的失败原因从高到低排列为：初始肿瘤细胞量少、微生物污染、成纤维细胞快速生长、生长停滞。可以看出，初始肿瘤细胞量不足是大部分实验失败的原因。

图2.食管腺癌类器官热色体染色显示同一类器官的复杂克隆情况。

基因组学方面，本研究对约10例食管腺癌类器官进行了全基因组测序及mRNA测序，尽管样本量较小，但也做出了一些有益的发现。作者通过生物信息学分析发现，类器官与原始肿瘤一样为“多克隆”。通过对比同一类器官传代培养时的基因组，作者发现2个类器官建立自原始肿瘤的亚克隆，在培养早期即形成优势；另外有2个类器官在长达半年的时间内，逐步发生种群进化，亚克隆逐步替代原始肿瘤中的优势克隆；其余类器官在实验周期内均保持相对稳定。这一结果表明类器官在传代培养时并非一成不变，部分亚克隆因为更能适应环境而逐步成为优势克隆，导致类器官的基因组学发生变化。这对我们理解肿瘤进化及肿瘤耐药等具有重要价值。

药敏反应方面，研究者在9个食管腺癌类器官上测试了24种靶向药物及3种临床常用化疗药物（5-Fu、表阿霉素、顺铂）。不同类器官对药物的敏感性差异较大，其中有两个类器官对所有药物耐药，其他类器官均能发现2个或以上的敏感性药物。效果较好的主要为靶向生长因子受体及其下游信号通路的药物，包括Sapatinib、Afatanib、BMS-、Trametinib、SCH、Taselisib；靶向细胞周期药物也显示出良好效果，包括：MK-、AZD。在传统化疗药物方面，9例患者中有8例患者的类器官对上述3药无论单药或联用，敏感性均有限甚至完全耐药。这些数据进一步证实了临床上不同肿瘤患者选择化疗方案的复杂性，以现有的技术水平，不足以通过基因组学预测肿瘤的药敏反应。因此像类器官这样的个体化建模和药敏试验，将在未来很长一段时间发挥关键作用。

图3.9例类器官对24中靶向药物的敏感性。每行为一个类器官，每列为一种药物；星号标识为敏感。

总结

本研究对食管腺癌类器官进行了较为深入的探索，是目前该领域最大型的研究。本文揭示了食管腺癌类器官的许多有趣现象，进一步证实利用类器官技术进行肿瘤个体化药敏筛查的潜在价值，同时也反映了食管腺癌类器官培养的难点。

Reference

LiXiaodun,FranciesHayleyE,SecrierMaria,etal.Organoidculturesrecapitulateesophagealadenocarcinomaheterogeneityprovidingamodelforclonalitystudiesandprecisiontherapeutics.[J].NatCommun,,9(1):.

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