NATURE食管癌研究进展ld_食道癌疾病

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编者按：英国著名杂志《Nature》是世界上最早的国际性科技期刊，自从年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破，目前影响因子40.13，是全球公认的顶级综合性科技期刊，其中的临床医学类期刊旨在对医学领域重要的研究进展做出权威性解释,并促进最新的研究成果转变为临床实践。

食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人，是严重威胁我国居民生命健康的一大疾病负担。

我们特邀医院的王峰教授为您盘点年NATURE杂志上发表的食管癌领域的重磅研究，涉及食管癌的流行病学、风险因素、疾病机理、病理诊断以及内外科治疗进展等多方面前沿内容，下面我们将为您一一道来！

男性吸烟和饮酒患食管鳞癌风险更高？妥妥的

流行学证据表明吸烟和饮酒是食管鳞状细胞癌发生的高风险因素，但大量文献关于食管鳞状细胞癌（ESCC）发病风险因素分析中，发病与吸烟/饮酒相关性在ESCC低发区及高发区结果并不一致。这篇发表在Nature的文章给出了很好的解释，该文章是在中国高发区从年至年进行了大规模人群病例对照研究，共招募了例ESCC病例和例健康对照。

该研究采用结构化问卷进行面对面访谈，搜集吸烟和饮酒的资料，使用非条件logistic回归模型估计比值比（OR）（95%的置信区间）。这样一个严格设计的基于人群的病例对照研究结果表明：吸烟，特别是年轻时的烟草暴露，无论是其强度还是其累积消耗量，均可增加患ESCC的风险；然而，这一现象在女性中并不存在。另外，饮酒与男性ESCC风险呈单剂量-反应关系，这种关系在吸烟者中尤为明显。饮酒在中国女性中并不常见，并没有观察到女性人群中ESCC风险与饮酒之间的任何关联。

食管癌竟是两种不同的疾病？

在一项新的来自癌症基因组图谱研究网络（TheCancerGenomeAtlasResearchNetwork,TCGA）的研究，收集来自全球患者种食管癌和胃癌样品，对其进行综合性分析，结果提示两种主要的食管癌类型在它们的分子特征上存在着显著的差别，应当视为不同的疾病。相关研究结果年1月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Integratedgenomiccharacterizationofoesophagealcarcinoma”。这项研究包括两个关键信息：首先，上食管癌更加类似于头颈癌，而食管下段肿瘤与一种胃癌亚型几乎无法区分；第二，癌症临床试验应当依据分子亚型对病人进行分类---总体而言，将下段食管癌与胃癌分在一起，同时独立地评估上段食管癌。

这项新的研究声称不需要持续争论食管腺癌和胃腺癌之间的界限，相反，应当将胃食管腺癌作为一个更加单一的实体，就好比结直肠癌那样。研究人员揭示出食管腺癌与一类胃癌（被称作染色体不稳定的肿瘤）存在着明显的分子相似性。染色体不稳定型肿瘤的典型特征是显著的染色体结构异常。鳞状细胞癌显示CCND1和SOX2和/或TP63的频繁的基因扩增，而ERBB2、VEGFA、GATA4和GATA6在腺癌中更常见。

食管腺癌非常类似于胃腺癌，即染色体极不稳定。针对食管癌的这种微妙观点，包括食管腺癌的详细分子分类，可能改变它们的研究和治疗方法。

MicroRNA-通过抑制CD和VEGF阻止食管癌发生发展

microRNAs的发现是癌症研究的里程碑。mir-位于14q32染色体区域，这个位点在食管鳞癌中频繁发生缺失突变。年3月香港大学医学院生物医学系研究发现mir-在食管鳞癌患者的肿瘤组织和血清中的表达明显下调。肿瘤组织和血清中miR-表达水平与患者生存率呈正相关。较高的血清mir-表达与肿瘤病理分期、远处转移、残留肿瘤状态以及放化疗耐药性呈负相关。

体内外实验结果显示：miR-过表达抑制ESCC肿瘤的发生、增殖、血管生成及转移，而沉默miR-具有相反的作用。机制上，mir-通过直接结合到3′非翻译区来调节CD和VEGF。此外，miR-模拟物的全身输注不仅抑制裸鼠移植瘤生长，还阻断肿瘤的血管生成和肺转移，且对小鼠没有明显毒性。

这一研究证实，mir-在抑制肿瘤的发生和发展中发挥着极为显著的功能和作用，并可能是一个很有前景的非侵入性诊断、预后标志物和治疗靶点。

GWAS揭开食管鳞癌家族遗传的神秘面纱

食管癌作为全球排名靠前的死亡相关性恶性肿瘤，其中半数以上发生在中国，而鳞癌又是主要病理类型，特别是在食管癌高发区。因此，探究食管鳞癌与家族遗传相关的遗传学改变，具有重大现实意义。

借助GWAS全基因组关联性分析，发现在19个与食管鳞癌遗传相关的SNP单核苷酸改变中，rs(18p11.31)P值最小（OR=1.23P=0.）。rs(18p11.31)位于临近DLGAP1的基因间隔区内，其C等位基因，通过改变诸如CDP、Nanog、PAX4、SMAD2等相关翻译调控蛋白的表达，以及转录过程中与相应转录阻遏因子的结合，在调控食管上皮细胞或食管干细胞的功能评价中评分很高。

表观基因组数据库分析亦证实，包含rs(18p11.31)在内的相应基因区域，与食管鳞癌家族遗传的关联性很高。因此，基于该位点的进一步研究，将有助于进一步了解食管鳞癌的发病机制，探寻新型治疗靶点，并将有助于逐渐揭露食管鳞癌家族遗传的神秘面纱。

肿瘤特异性抗原GPC3助力TRAB实体瘤治疗

免疫检查点抑制剂作为肿瘤免疫治疗的重要组成部分，为肿瘤治疗带来革命性变化。然而，在缺乏肿瘤表面抗原表达情况下，抗CTLA-4以及抗PD-1/PD-L1抗体却不能发挥明显作用，该瓶颈有望借助TRAB（双特异性T细胞重定向抗体）技术来突破。然而，寻找一种特异性表达于肿瘤细胞的表面抗原却成为关键所在。

研究表明，GCP3（glypican3磷脂酰肌醇蛋白聚糖）在正常组织中几乎不表达，却富集于胚胎组织以及包括肝癌、食管癌、乳腺癌等在内的多种实体瘤细胞表面。借助生物工程技术，合成特异性结合于T细胞表面CD3以及肿瘤细胞表面GCP3的特异性抗体ERY,在体内体外实验中均表现出明显抗肿瘤效果，甚至优于传统抗CTLA-4以及抗PD-1/PD-L1抗体。

临床前实验已证实ERY的安全性，且已展开Ⅰ期临床试验。相信随着研究不断深入，TRAB技术一定能够为广大实体瘤患者带来更好的预后与病情控制。

专家简介

樊青霞教授

医院

教授、主任医师、博士生导师

中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国医师协会肿瘤专业委员会常务委员

中国女医师协会常务委员

中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会中医肿瘤防治分会常委

世界中医药学会联合会常务理事

河南省抗癌协会常务理事

河南省抗癌协会学术部部长

河南省老年学会肿瘤专业委员会主任委员

河南省抗癌协会临床肿瘤药物研究专业委员会主任委员

河南省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

王峰教授

郑州大学一附院肿瘤科副主任医师、副教授、肿瘤学博士、博士生导师、郑州大学青年骨干教师、美国Georgetown大学访问学者。主持和参加国家自然科学基金面上项目2项。发表SCI论文16篇。

学术兼职：

国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事

中国医师协会肿瘤医师分会青委会委员

中国医师协会结直肠癌专业委员会青委会委员

中国抗癌协会化疗专业委员会委员青委会委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

CSCO食管癌专家委员会委员

CSCO胰腺癌专家委员会青委会委员

河南省抗癌协会理事，国际部副部长

河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会副主委、青委主委

河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委会副主委

河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会常委，青委副主委

河南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会常委

河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会青委会副主委