北肿之声沈琳教授漫话胃食管癌免疫治疗_食道癌疾病

编者按：当下，肿瘤药物治疗领域最火热的非免疫治疗莫属，免疫治疗可以说到了“遍地开花”的地步，但由于不同肿瘤的特性不同，该花期的长短与规模差异较大。在沈阳召开的年中国肿瘤学大会（CCO）上，医院沈琳教授针对目前消化道肿瘤的治疗现状、存在问题、正在进行的探索以及未来的研究方向进行了逐一介绍，与会者受益匪浅。

消化道肿瘤治疗现状

我国为消化道肿瘤高发地区，大多数患者确诊时已处于较晚期，对于晚期食管癌和胃癌主要的治疗方法——化疗与靶向治疗效果欠佳，疾病复发率和转移率高，患者总体预后较差（中位生存期9-23个月左右，五年生存率仅15%-25%）。迄今为止，晚期消化道肿瘤可供选择的治疗方案并不多，因此迫切需要寻求新的治疗手段。

恶性肿瘤具有逃避免疫监视的特征，其机制是源于肿瘤细胞的抗原表达缺失或免疫耐受环境的建立。虽然消化道肿瘤并非传统意义上的免疫原性恶性肿瘤，但多项研究证实肿瘤周围浸润淋巴细胞的数量与肿瘤进展和预后密切相关。近年来，针对程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）信号通路研制的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、消化系统肿瘤等恶性肿瘤中疗效显著。与传统治疗相比，抗PD-1治疗带来的持续治疗反应非常“惊艳”。因此，抗PD-1免疫治疗是消化道肿瘤极具前景与希望的新方向。

迄今为止，在国内外有大量胃癌、食管鳞癌免疫治疗的临床试验正在进行中。其中，KEYNOTE-研究中，食管鳞癌患者使用PD-1单抗治疗的中位持续反应时间已达到40周，但其在胃癌中的表现与其他实体瘤相比并不理想。目前，在日本、美国，Nivolumab和Pembrolizumab已相继获批用于标准化疗失败后的晚期胃癌。

消化道肿瘤免疫治疗存在的问题和探索

尽管免疫治疗能给患者带来长期生存获益，但在临床应用方面，仍存在以下几方面问题：

（1）单药有效率低：年ESMO会议上，ATTRACTION-02研究数据表明，Nivolumab治疗经治晚期胃癌或胃食管结合部癌的ORR为12%；根据医院消化肿瘤内科收治的例接受PD-1/PD-L1免疫治疗的患者情况，消化系统肿瘤的客观有效率约为17.1%，由此可见PD-1单抗治疗最大的挑战是总体有效率偏低。

（2）疾病超进展：约9%-29%患者在免疫治疗过程中会出现病情的超进展（免疫治疗后评效为疾病进展，且肿瘤生长速率是治疗前2倍以上）。一旦出现超进展，患者状况将迅速恶化，预后极差。

（3）免疫相关不良事件发生：接受免疫治疗的患者会出现特殊的、致命的不良反应，如何及时识别并处理特殊不良反应是临床应用免疫治疗所面临的严峻问题。总而言之，临床目前亟待筛选免疫治疗方案的目标获益人群、甄别疾病超进展人群、预测不良反应，以及寻找恰当的联合治疗方案。

目前，PD-1/PD-L1免疫治疗常用的疗效预测标志物包括微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）及PD-L1表达。年5月，FDA加速批准Pembrolizumab用于具有MSI-H或dMMR特征的转移性或不可切除实体瘤患者，这是第一种不依据肿瘤来源而依据特定基因背景的抗癌药物，也是唯一一种公认的PD-1疗效预测标志物。然而，在晚期实体瘤中，MSI-H的患者仅占4%~5%，而这部分患者对治疗的有效率也仅为40%左右。因此，在临床实践中迫切需要其它新的免疫治疗标志物来指导治疗。

多个研究结果提示，肿瘤组织PD-L1表达并不能准确预测免疫治疗的疗效，PD-L1免疫组化检测的复杂性也对检测结果有一定影响。其它因素如免疫相关基因表达、T细胞受体测序等与PD-1单抗疗效的关系尚在探索阶段，仍需更多研究验证。对此，沈教授指出，想要提高标志物的预测作用，应当采取多维度、立体、动态的标志物组合，并选择更细致的检测和评估分析技术。

免疫治疗后疾病“超进展”的发生率为9%~29%，患者出现“超进展”后，生物学行为非常差，预后极度不良，中位生存时间仅2-5月。目前的研究认为，疾病超进展的可能预测因子有年龄、复发转移模式及包括MDM2、MDM4和EGFR基因在内的基因拷贝数改变。基于沈教授团队的临床研究数据，例接受PD-1/PD-L1抗体治疗的患者中，超进展发生率为14.8%，并试图据此探索超进展患者的临床病理及影像学特征，找出可能的甄别方法。未来，需要更多的研究机构和患者参与的大样本研究，共同探索出能够预测免疫治疗“超进展”的标志物。

免疫治疗有特殊的不良反应谱，尽管其不良反应的总体发生率低于化疗和靶向治疗，但仍有很多致命性不良反应，如免疫性心肌炎和肝炎等。研究发现，中性粒细胞激活的标志物，如CD和CECAM1、免疫球蛋白基因、白介素-6基线水平可作为CTLA-4治疗毒性相关的预测标志物，但这些结果尚需在更大样本的前瞻性研究中进行验证。目前尚无预测抗PD-1/PD-L1治疗不良反应的标志物，根据患者基因表达特征来预测抗PD-1/PD-L1治疗的不良反应可能是未来的研究方向之一。

联合免疫治疗是肿瘤免疫治疗未来的发展方向，目的在于通过与其它抗肿瘤药物联合，提高肿瘤治疗的疗效，扩大获益人群，以及减少单药治疗的不良反应等。多项研究表明，联合免疫治疗的疗效优于单独免疫治疗。然而，仍有部分患者不能从联合免疫治疗中获益，如何筛选出这部分患者，必定是未来临床实践中需要面对的问题。

另外，联合免疫治疗通常伴随较高的不良反应率，因此，精准的分子分型和密切、完整的免疫监测是寻找联合治疗疗效标志物、不良反应标志物的必经之路。在联合免疫治疗的临床前研究中，合适的免疫模型是至关重要的。沈琳教授团队目前已成功构建食管鳞癌免疫人源化小鼠，且PDX标本成瘤率为%，这为消化道肿瘤临床前研究提供了可靠的平台。

结语

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗将实体瘤治疗带入了激动人心的时代。但这种新的治疗模式也为临床带来了许多新的问题，如：如何预测免疫治疗的疗效、不良反应及“超进展”等。人体免疫系统的复杂性和动态变化为免疫治疗标志物的发展带来巨大的挑战，新的检测技术、精准的分子分型及密切、完整的免疫监测将为寻找免疫治疗和联合免疫治疗预测标志物带来新的希望。

（撰稿：杨菁，李爽，陈祖华，赵倩，高静，沈琳医院消化肿瘤内科）