食管癌早期诊断无创新技术省医胸外科最新研_食道癌疾病

食管癌（Esophagealcancer，ESCA）是世界范围内死亡率高的癌种之一，由于早期患者没有特异性症状，约40%的食管癌患者在诊断时已进入晚期，5年生存率不足5%[1-2]。因为中国人独有的饮食习惯，如高温饮食、腌制食品等，食管癌的发病率显著高于世界上其他国家，且主要病理类型为鳞状细胞唉[3]。

目前，内镜检查是诊断食管癌的金标准，但针对普通人群，胃镜检查接受度较低，且医疗机构内镜检查、医疗资源缺口大，无法作为食管癌标准的、大规模的“筛查”方法。有效筛查手段匮乏的现状，使得通过早诊早治来延长食管癌患者生存期的方式存在极大困难。因此，开发一种无创或微创，适用于大规模人群早筛早检的早期检测方法是食管癌防控工作的重要方向。

近日，医院胸外科乔贵宾主任医师团队领衔的泛癌种早检技术ELSA-seq在食管癌中的研究数据正式在国际权威期刊BMCMedicine发表（五年平均影响因子：10.），乔贵宾主任医师、庄伟涛医师、医院董博医师为该论文的共同第一作者，贲晓松主任医师、医院齐宇主任医师为该论文的共同通讯作者。省医胸外科通过与医院胸外科、医院和燃石医学的专家团队合作，显示了cfDNA甲基化检测技术可有效区分食管癌患者与健康个体和良性食管疾病患者，具有良好的敏感性和特异性，该研究数据为更大范围的前瞻性临床研究和未来的临床应用奠定了基础。

图1.BMCMedicine文章发表截图。

多中心病例对照研究设计

ELSA-seq平台依靠分子生物学和生物信息学的设计，在上游实现了极少量的血浆中游离DNA的高效回收和利用，在下游致力于信噪窗口分离，在食管癌中究竟会有怎么样的应用表现？作为一项多中心病例对照研究，本研究通过四阶段的研究设计对这个问题进行了探索（图2）：

图2研究流程图。

（1）panel设计，通过TCGA，GEO的公共数据以及内部的数据，共获得了个癌症相关的CpG位点，基因组长度约2.7Mb，覆盖了包括肺癌、食管癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌在内的六种常见癌症；（2）食管癌特异性标记物选择，研究收集了来自医院的24例食管癌患者的癌和癌旁组织，并用上述panel进行分析；（3）根据CpG位点的共甲基化水平和相邻CpG位点的基因组距离将CpG位点分组为个食管癌特异性的甲基化区域（differentiallymethylatedregions，DMR），包含训练集和测试集；（4）模型独立验证队列。

ELSA-seq显著区分癌症与对照样本，并具有高敏感性和高特异性

为进一步确认研究定义的个食管癌特异性DMRs是否可以区分食管癌患者与健康人群和食管良性疾病人群，研究纳入了年2月至年12月期间，来自医院病理诊断为食管癌和良性食管疾病患者的血液样本，和年9月至年12月期间医院的健康人对照组血液样本。参与者按年龄匹配，随机进入训练和测试集，最终分别有名参与者被纳入训练集和测试集。研究发现，食管癌、良性食管疾病和健康对照者之间的甲基化模式具有显著差异（图3）。

图3.训练集（左）和测试集（右）中食管癌、良性食管疾病和健康对照者之间DMR区域的cfDNA甲基化水平热图。

在纳入机器学习模型进行交叉验证后结果如下（图4）：1.在训练集和测试集中，预测的概率随肿瘤分期的增加而增高，在癌症患者的血液样本中预测的概率显著高于健康对照组和良性食管疾病组；同时在训练集和测试集里的分类准确性（AUC:96.3%和93.2%）高度一致，可有效区分入组人群类型；2.训练集敏感性和特异性分别为86.0%和94.0%；测试集敏感性和特异性分别为76.2%和94.1%；3.血液中的肿瘤信号伴随癌症分期的增加而增强，敏感性也随肿瘤分期的增加而增高，训练集中早期（0-II期）和晚期（III-IV期）的敏感性分别为82.6%和90.0%，测试集中早期（0-II期）和晚期（III-IV期）的敏感性分别为65.4%和93.8%。

图4.训练集（左）和测试集（右）的敏感性和特异性结果。

通过对上述所有人群的综合分析，健康个体的综合特异性为95.2%，良性食管疾病的综合特异性为80%，0-IV期食管癌患者的综合敏感性分别为60%、77.8%、86.4%和.0%。这些结果初步显示了液体活检甲基化检测在食管癌早筛早检中具有较强的可行性。

前瞻性独立验证，再次彰显cfDNA甲基化检测用于食管癌早检的潜力

为了进一步验证模型性能，研究进行了前瞻性、单盲试验，分别纳入了年2月至年5月期间，医院食管癌患者和医院健康对照组的血液样本进行独立验证：1.食管癌患者和健康对照组的分类准确性高达94.3%；2.验证集的敏感性和特异性分别为74.7%和95.9%；3.食管癌早期（0-II期）和晚期（III-IV期）的敏感性分别为58.8%和.0%。

图5.独立验证集结果。

团队介绍

医院胸外科是国家临床重点专科，临床、科研与教学并重，每年收治外科手术患者余名，在国内较早开展了肺癌、食管癌、纵隔肿瘤等病种的复杂胸腔镜微创手术及机器人手术，承担华南理工大学、南方医科大学和汕头大学等多所学校的硕士及博士生培养工作，近两年在JAMAOncology、Gastroenterology、EuropeanRadiology、BMCMedicine等著名期刊上发表学术论文30余篇。

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