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食管癌免疫治疗进展-刘天舒（医院）

主要内容：

1、免疫治疗在晚期食管癌的临床研究数据

2、免疫治疗在食管癌的biomarker

3、免疫治疗在食管癌治疗的前景展望

免疫治疗在晚期食管癌的临床研究数据

一、ATTRACTION-01研究：Nivolumab用于标准化疗失败的晚期食管鳞癌病人的多中心，开放标签，单臂2期研究

1、Nivolumab单药在日本食管癌病人中有效（中心评审ORR：17.2%，CR：4.7%）且安全性可耐受。

2、在64位可评估病人中，中位总生存达到10.78个月（95%CI：7.39，13.93）

中位PFS1.51个月（95%CI：1.41，2.79）

3、获得CR或PR的病人疗效持久，DoR为11.17个月

4、45.3%的患者达到了1年生存，17.2%的患者达到了2年生存。

二、Keynote研究（MK-）：评估Pembrolizumab用于PD-L1阳性的进展期食管癌或者胃食管交界癌的多中心Ib期研究。

入组患者：食管鳞癌或腺癌或胃食管癌标准治疗不耐受或失败后PS0-1分、二线

研究方案：Pembro10mg/kgQ2W

主要研究终点：ORR

研究结论：

1、有望在大量经治的患者中有抗肿瘤的活性

-30%ORR（40%腺癌，29%鳞癌）

-52%的患者显示某种程度的肿瘤缩小

-中位缓解时间未达到（5.5-11.8+月），4/7患者持续缓解

2、可接受的毒性

-治疗相关的不良反应中无死亡和治疗中断

3、基于免疫基因标志评分的疗效预测模型和头颈部肿瘤以及胃癌相似

4、关于Pembrolizumab在食管癌中进一步评估正在进行

-Keynote-(NCT):Pembrolizumab单药治疗3线治疗食管癌

-Keynote-(NCT):Pembrolizumab单药对比标准内科方案2线治疗食管癌

三、Keynote-研究：评估Pembrolizumab用于既往治疗过的进展期食管癌或者食管交界癌的II期研究。

基线特征：

1、亚洲患者占少数32%，鳞癌患者占52%

2、入组的少数15%患者为4线以上治疗

疗效结果：

N=89

12个月OS%：28%

中位OS：5.8个月

ORR：10%

DCR：31%，鳞癌40%。

安全结果：

3-5级AE：12%

四、JS二线以上治疗晚期食管鳞癌的开放性多队列Ib/II期研究：

-ORR22.9%

-DCR50%

-所有级别的TRAE62.7%

-3-5级TRAE37.3%

-所以级别irAE10.2%

五、SHR-二线以上治疗晚期食管鳞癌的I期研究

-ORR33.3%

-DCR56.7%

-mPFS3.6个月

-所有级别的TRAE：83.3%

-3级TRAE：10%

-没有发生4-5级TRAE

免疫治疗在食管癌的biomarker

PD-L1

一、PD-L1与PD-L2在食管癌中的表达

-在41例日本食管癌切除术后的患者中，使用实时定量PCR检测

--18例（43.9%）为PD-L或PD-L2基因阳性患者

--23例（56.1%）为阴性患者

-其中31例患者可获得冰冻组织行免疫组化检测PD-L1或PD-L2蛋白表达，其结果与PCR结果对比显示：使用不同检测得出的PD-L1阳性率有区别。

二、不同研究中PD-L1在食管癌中的预后作用：PD-L1的表达与良好预后相关

TMB：肿瘤突变负荷

一、TMB和MSI状态是相关的

-绝大多数的MSI-Htumors（~85%)都有高TMB

-在胃肠道肿瘤中，75%的高TMB肿瘤同时也是MSI-H

二、在一些胃肠道肿瘤包括结直肠癌和胰腺癌中，TMB显示出与PD-1和/或PD-L1表达相关

三、TMB可能具有积极的预后影响以及对于免疫检查点抑制剂的治疗反应有一下的预测作用。

四、食管癌TMB的情况：

-食管癌的平均TMB/巨碱基（MB）相对不高（食管腺癌为6.7/MB;食管鳞癌为6.4/MB）

五、TMB在食管癌/胃食管交界处癌/胃癌中对免疫治疗的预测作用

-62例食管癌/胃食管交界处癌/胃癌患者（64例腺癌，8例鳞癌）分析了TMB与生存的关系：

--中位TMB为5.7

--TMB的cut-off值为≧7.3突变数/MB，将TMB分成低TMB（n=46)vs高TMB（n=16)

--高TMB患者相对于低TMB患者有更好的PFS（4.6vs1.8个月，P=0.0）和OS（27.1vs4.7个月，P=0.）

MSI-H食管癌的疗效

一、MSI-H食管癌的疗效-Pembrolizumab：在Pembrolizumab多瘤种的研究中，有一例MSI-H的食管癌病人，疗效为PR，疗效持续时间超过18.2个月。

二、MSI-H晚期食管癌/胃食管交界处癌/胃癌的疗效-Nivolumab：ORR率29%，OS15个月。

其它biomarker

其它biomarker-PS评分和NLR（中性粒淋巴细胞比）

-38例复发或转移性食管鳞癌使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的预后影响因素的多因素分析中：

--高的中性粒淋巴细胞比（NLR）和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的更差的预后相关

--差的PS评分（PS=2）较PS=0-1具有更差的OS（P=0.）

其它biomarker-抗生素（Abx)使用和免疫相关不良反应irAE

-例食管癌/胃食管交界处癌/胃癌患者中，50例在治疗中或者在使用免疫检查点抑制剂ICI（包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂+PD-1/PD-L1抑制剂）治疗之前2月内使用了抗生素。25例患者发生了irAEs。经多变量回归模型分析后显示：

--抗生素使用并未对结果产生不良影响

--irAE的发生与总生存OS改善有关联

正在研究中的肿瘤和免疫Biomarker--为了更好的预测IO治疗的潜在获益

免疫治疗在食管癌治疗的前景展望：目前包括辅助治疗、一线治疗、二线治疗、三线治疗的研究在进行中，将为食管癌患者带来更多的生存希望。

总结：

一、PD-1抑制剂单药治疗晚期食管癌显现出生存获益和可控可耐受的安全性：

1、ATTRACTION-01研究：纳武利尤单抗作为三线后治疗：

-中位OS达到10.8个月

-两年生存率17.2%

-ORR为17.2%

-DOR11.7个月

-3-4级AE为29.2%

2、KEYNOTE-研究：Pembrolizumab作为三线治疗：

-ORR10%

-中位OS5.8个月

-3-5级AE12%

3、JS作为二线后治疗:ORR22.9%，3-5级TRAE37.3%

4、SHR-作为二线后治疗：ORR为33.3%，3级AE10%

二、Biomarker需要进一步探索：

1、目前不管PD-L1的表达和MSI状态均能观察到疗效，由于研究入组患者数量有限，还不能做决定性的结论

2、TMB的疗效预测作用，需要进一步观察

三、食管癌的免疫联合治疗策略是否可行有待研究，且目前免疫治疗的研发正在向更早期的食管癌进行。

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