食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的两种临床类型之一，它的发生发展除了与饮食习惯有关，也与遗传变异存在联系。了解体细胞结构突变（SV）以及它带来的变化，可以帮助我们寻找治疗靶点，但目前仍不清楚整个基因组的SV图谱及ESCC突变机制。来自山西医科大学的研究团队揭示了ESCC的SV特征，相关结果发表于AmericanJournalofHumanGenetics。

对来自31个食管鳞状细胞癌个体的肿瘤和相应正常组织

进行全基因组测序WGS，Meerkat算法

检测结构突变图谱

发现染色体碎片中FGFR1和LETM2局灶扩增水平高

鉴于染色体碎裂可能是双微体造成的，研究者进行FISH实验，结果显示FGFR1扩增与双微体形成及ESCC有关

FISH观察ESCC肿瘤样本，FGFR1在双微体中扩增；免疫组化，在ESCC观察到更多LETM2染色

从31个ESCC基因组中筛选基因融合，结果显示TRAPPC9和CLVS1与染色体碎裂、重排、框内融合相关；PCR和FISH实验确认TRAPPC9-CLVS1、EIF3E-RAD51B的融合转录，作用可能是破坏同源重组或翻译开始，促进ESCC肿瘤发生

PCR鉴定出TRAPPC9-CLVS1转录本；FISH实验观察的TRAPPC9-CLVS1融合

fold-backinversion能指示断裂-融合-桥接(BFB)机制，

ESCC肿瘤样本的11号等染色体中有大量与微同源相关fold-backinversion，这或许是ESCC的BFB循环中姐妹染色单体融合的机制

其中CCND1在不同样本中扩增信号不一，显示它是BFB循环时产生的

real-timePCR和免疫组化显示ESCC肿瘤个体的CDCA7翻译水平较高；敲降CDCA7，能抑制ESCC细胞生长，促进细胞凋亡，减少磷酸化ERK1/2

锐博生物提供的CDCA7-siRNA促进细胞凋亡

对CDCA7敲降细胞和pLVshRNA-puro载体转染细胞进行RNA-seq，结果显示细胞增殖或凋亡相关的靶基因丰度很高。CDCA7可能通过干扰ESCC细胞增殖和凋亡，起致癌基因的作用

　　研究者使用Meerkat算法、Patchwork对WGS数据进行体细胞SV预测，检测拷贝数变化。利用NHEJ和alt-EJ注释发现删除和易位是主要的SV类型，SV通过不同突变机制中断癌症相关的基因。研究者证明染色体碎裂、kataegis、BFB促进染色体部分错误排列，通过染色体碎裂、双微体形成，或BFB影响的染色体，使致癌基因扩增。此外，研究者还发现CDCA7可能是ESCC的潜在致癌基因。此机制研究结果为ESCC治疗提供了预防、诊断和治疗的线索。

原文：ChengC,ZhouY,LiH,etal.Whole-GenomeSequencingRevealsDiverseModelsofStructuralVariationsinEsophagealSquamousCellCarcinoma.AmJHumGenet.Feb4;98(2):-74.

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