孙迪，时强，徐美东，等.内镜黏膜下剥离术治疗同时性多原发早期食管癌及癌前病变安全性和有效性分析[J].中国实用外科杂志,,38(7):-.

内镜黏膜下剥离术治疗同时性多原发早期食管癌

及癌前病变安全性和有效性分析

孙迪，时强，徐美东，钟芸诗，蔡世伦，

齐志鹏，李冰，陈涛，姚礼庆，周平红

中国实用外科杂志,,38(7):-

目的分析内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗同时性多原发早期食管癌及癌前病变的安全性和有效性。方法回顾性分析-06-01至-12-31医院内镜中心行ESD治疗的25例同时性多原发早期食管癌及癌前病变病人的临床资料，包括病灶大小、病理学检查结果、整块切除率、治愈性切除率、并发症及复发情况等。结果22例病人同期切除多个病灶，3例病人分次切除病灶，其中1例病人6个月内分次切除4个病灶，每次2个。共切除54个病灶，切除标本49块，其中5块标本上有2个病灶。整块切除率%，治愈性切除率为87%（47/54）。术后1例病人食管穿孔，2例食管狭窄，无其他并发症。2例病人接受术后放疗，2例病人同时接受术后放疗和化疗，1例病人追加传统外科手术治疗。中位随访时间为19.4（8.6~43.8）个月，1例病人局部复发，无手术相关性死亡，无淋巴结及远处转移。结论ESD用于同时性多原发早期食管癌及癌前病变的治疗安全有效。对于早期食管癌病人行胃镜检查时，应格外警惕食管多原发病灶的可能。

基金项目：国家自然科学基金（No.，No.）；上海市自然基金（No.15ZR）；上海消化内镜诊疗工程技术研究中心（No.16DZ）；上海市科委医学重大项目子课题（No.，No.，No.，No.-

）；上海市卫生计生系统优秀学科带头人资助（No.BR）

作者单位：医院内镜中心上海消化内镜诊疗工程技术研究中心，上海

通信作者：钟芸诗，E-mail：zhong.yunshi

多原发食管癌是指食管内同时出现≥2个肿瘤病灶，临床发病率较低［1］。其中6个月以内发现者被认为是同时性多原发食管癌［2］。近年来，内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosadissection，ESD）治疗早期食管癌的研究较多［3-4］，但关于ESD治疗同时性多原发早期食管癌及癌前病变的报道较少。本研究回顾性分析笔者单位行ESD治疗的同时性多原发早期食管癌及癌前病变病人的临床资料，评估其安全性和有效性。

1.1研究对象检索医院内镜中心早期食管癌数据库，-06-01至-12-31共有25例病人被诊断为同时性多原发早期食管癌及癌前病变并接受ESD治疗，回顾性分析其病例资料。其中男性24例，女性1例。中位年龄65（46~78）岁。共54个病灶。22例（88%）病人同时切除食管多原发病变，其中20例病人同时切除2个病灶，2例病人同时切除3个病灶；3例（12%）病人6个月内分次切除食管多原发病变，其中2例病人分次切除2个病灶，1例病人分次切除4个病灶，每次2个。

所有病人符合文献［5］中多原发恶性肿瘤的诊断标准：（1）每个肿瘤必须是恶性。（2）每个肿瘤必须有其独特的病理学形态。（3）肿瘤发生在不同器官或同一器官的不同部位，且两者不相连续，中间有正常的组织。（4）必须排除其为转移性病变。在6个月内发现其他肿瘤病灶称为同时性病变，6个月之后确诊称为异时性病变。所有病人均行CT和超声内镜检查，确定病变层次及转移情况。ESD治疗早期食管癌的绝对适应证为：病变局限在上皮层或黏膜固有层；食管黏膜重度异型增生。相对适应证：病变浸润黏膜肌层或黏膜下层，未发现淋巴结转移的临床证据［6］。排除标准：（1）合并严重心肺功能不全或者严重贫血等系统疾病不能耐受手术者。（2）肿瘤直径＞50mm。（3）凝血功能障碍者。（4）未取得病人知情同意。

1.2内镜操作（1）病变周围标记：病人全身麻醉及气管插管后，胃镜前端安置透明帽，以内镜窄带成像术（narrowbandimaging，NBI）联合1%的复方碘溶液进行食管染色，明确病变位置、数量和边界，距离病变周围0.5cm处用电刀标记。距离较近的多发病变，整体标记，距离相对较远的多发病变，分别标记。（2）黏膜下注射：以内镜注射针进行黏膜下层注射，注射溶液为mL生理盐水+1mL靛胭脂混合溶液。（3）环周切开黏膜：用电刀围绕标记点外进行黏膜环周切开。（4）黏膜下剥离：分离黏膜下层，紧贴固有肌层对病变进行剥离，操作过程中可以重复黏膜下注射，利用透明帽充分暴露分离切割面。（5）创面处理：对于创面可见的出血应用氩离子凝固术或热活检钳处理，必要时应用金属止血夹闭部分创面（图1）。

1.3标本处理及病理学诊断术毕将病变黏膜回收、展开，大头针固定于平板上，仔细检查确定病变组织完整后送病理学检查。对ESD标本的病理学诊断按照年，WHO肿瘤新分类（维也纳分类）标准分为：无上皮内瘤变、不确定的上皮内瘤变、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变（包括原位癌、可疑浸润癌、黏膜内浸润癌）和黏膜下浸润癌［7］。病变层次可分为：病变仅局限于上皮内（epithelium，EP）；未突破基底膜者为M1（原位癌或重度异型增生，Tis）；病变突破基底膜浸润黏膜固有层为M2；病变浸润黏膜肌层为M3；病变浸润黏膜下层者为黏膜下癌［6］。

1.4术后处理及随访术后1～2d禁食、补液，常规使用抗生素和质子泵抑制剂，监测体温、血压、脉搏、呼吸等生命体征，观察头颈胸部有无皮下气肿。若临床表现和相关检查均无异常，术后3～5d可进全流质，然后连续3d进软食，再逐渐恢复正常饮食。按照早期食管癌内镜治疗指南，对于符合内镜治疗指征的病人，建议术后3、6、12个月各复查1次内镜，以后每年复查1次内镜［6，8］。对于超出内镜治疗指征的早期食管癌病人，经过内镜中心、胸外科、肿瘤科、放疗科和影像科组成的多学科综合治疗协作组（MDT）讨论后，经病人及家属同意，行辅助放疗，同样建议病人按上述时间间隔随访。对于医院随访的病人，每年电话随访1次，末次电话随访时间截至-08-30。

2.1术中情况共处理54个病灶，切除标本49块，其中5块切除标本上有2个病灶。共25例病人，6例（24%）病人术前仅发现1个病灶，于术中发现其他病灶；17例（68%）病人术前发现2～3个病灶（16例为2个病灶、1例为3个病灶）；3例（12%）病人首次切除病灶后6个月内复查时发现新病灶，其中1例病人6个月内分次切除4个病灶，每次2个。将54个病灶按距离门齿划分：9个（16.7%）病灶位于食管上段，距门齿18～24cm；15个（27.8%）病灶位于食管中段，距门齿25～30cm；30个（55.6%）病灶位于食管下段，距门齿31～40cm。中位食管病灶直径为2.8（0.5~8.0）cm。ESD成功率%，整块切除率%。中位手术时间为70（30~）min。手术期间无不可控出血或死亡病例。

2.2治愈性切除情况54个病灶中，低级别上皮内瘤变1个（1.9%），高级别上皮内瘤变16个（29.6%），鳞状上皮细胞癌病灶37个（68.5%）。浸润深度：1个病灶仅局限于上皮内，17个病灶未突破基底膜（M1），14个病灶浸润黏膜固有层（M2），14个浸润黏膜肌层（M3），8个侵犯黏膜下层。所有病灶，水平切缘及垂直切缘均为阴性。治愈性切除率为87.0%（47/54）；同期切除的治愈性切除率为88.0%（44/50）；分次切除的治愈性切除率为75.0%（1/4）。

2.3术后并发症情况术后食管穿孔1例，该病人术后出现食管穿孔、纵膈气肿、脓胸等情况，积极给予抗感染、胃肠减压、胸腔引流、营养支持等处理。22d后，行造影检查显示食管穿孔已愈合。术后食管狭窄2例，1例病变大小约为环周4/5周，浸润深度限于黏膜内；1例病变大小约为环周2/3周，浸润深度达黏膜下层。分别行球囊扩张术2次和1次。截至末次电话随访，病人均可进食半流质或软食。

2.4随访情况中位随访时间为19.4（8.6~43.8）个月，4例（16%）病人失访。1例病人局部复发，无淋巴结及远处转移，无手术相关死亡。2例病人接受术后放疗，2例病人同时接受术后放疗和化疗，1例病人追加传统外科手术治疗，其余病人无明显不适。

国内外报道的同时性多原发食管癌占食管癌的比例差异较大，为0.8%~26.0%［1，9］。目前检索到关于同时性多原发食管癌的报道中所涉及的病例均为进展期或晚期，通常以外科手术治疗为主。传统的外科手术难度高、创伤大、费用高，术后病人生活质量明显降低。随着上消化道内镜的广泛使用，结合复方碘溶液染色和NBI观察，更多的食管癌在早期及癌前病变期即可被检出。以ESD为主的内镜治疗逐渐成为早期食管癌及癌前病变的主要治疗方法之一，其治疗效果得到广泛认可［9］。但目前关于ESD治疗同时性多原发早期食管癌及癌前病变的安全性和有效性尚无验证，国内外也尚无内镜治疗同时性多原发早期食管癌及癌前病变的指南及共识意见。

根据区域癌化理论，多原发食管癌的发病过程可以理解为，食管上皮表面反复暴露于致癌危险因素中，当各种致癌因素不断累积到一定程度，在食管的不同部位便会先后或同时出现1个或多个癌灶，只是不同病变发展和进展的程度不同［10］。与单原发早期食管癌及癌前病变一样，内镜治疗同时性多原发早期食管癌及癌前病变的关键在于早期发现，漏诊和误诊均有可能延误治疗时机，使病变进一步发展，最终导致病人失去微创治疗的机会。对于早期食管癌及癌前病变的病人，白光结合复方碘溶液染色或NBI观察可以降低多原发病变的漏诊机会。复方碘溶液染色是发现和诊断不同时期病变的主要内镜检查方法，可以有效地发现从低级别上皮内瘤变开始的各个阶段的改变，并且复方碘溶液染色可以一定程度鉴别异型增生与食管炎及食管增生性改变［11］。NBI内镜可清晰显示黏膜表面病变形态结构和毛细血管形态，与周围正常黏膜形成鲜明对比，从而清楚显示早期浅表癌。必要时与放大内镜联合还能直接观察食管黏膜微血管的形态结构变化，可以根据食管上皮乳头内毛细血管袢的形态类型初步判定病变的病理组织学类型，进一步显示病灶范围［12］。Shimizu等［13］报道在食管癌高风险病人中，若没有应用复方碘溶液染色，食管高级别上皮内瘤变的漏诊率高达45%。为减少同时性多原发早期食管癌及癌前病变的漏诊，在结合不同呈像手段的同时还要求检查医生要有发现多原发癌的意识，不能因满足于仅发现1个病灶，而漏诊其他病变。

同时性多原发食管癌的定义不尽相同，包括1年内相继发生多个病灶［12］、半年内相继发生多个病灶［5］或手术同时切除多个病灶。考虑到6个月内新发癌的可能性极小，多是人为因素造成不同病灶诊断时间的差异，本研究将同期发生的时间定义为6个月内。本研究中25例病人术前检查病灶均符合内镜治疗适应证，相较于手术，ESD为微创治疗，无体表伤口，术后病人恢复更快，故采用ESD治疗。文献报道，日本ESD对食管鳞癌的整块切除率为93%～%，治愈性切除率为84.5%～97.0%［14-15］；我国ESD的整块切除率为80%～%，治愈性切除率为74%～%［6］，与本研究数据相近。术后，2例病人接受放疗，2例病人接受放疗+化疗，1例病人追加传统外科手术治疗。24例病人成功避免手术，极大地提升了病人术后生活质量，同时减轻了病人精神及经济负担。

目前，各国早期食管癌及癌前病变ESD的并发症发生率差异较大，为0～10%［16-17］。本研究病人并发症发生率为12%（3/25），略高于文献报道。因3例发生并发症的病人均存在危险因素，故笔者认为，并发症的发生与同期切除的关系较小，ESD同期切除多个食管早癌及癌前病变病灶是安全的。3例病人中，1例病人发生术后食管穿孔，经保守治疗后治愈；2例病人并发术后狭窄，狭窄发生率为8.0%（2/25），1例为累及食管4/5周的黏膜内病变，另1例为累及食管2/3周的黏膜下层病变。既往文献报道，早期食管癌病变环周周径和病变的深度均为ESD术后发生食管狭窄的预测因素［18-19］，当病变食管3/4周，ESD术后狭窄发生率为70%~90%［20］。同期切除病变的病人中，1例病人于术后13个月后局部复发，复发率为4%（1/25）。日本的一项多中心回顾性研究显示，食管黏膜病变ESD治疗后复发率为1.9%～9.4%［20］。将本研究数据与国内外ESD、内镜黏膜切除术（endoscopicmucosalresection，EMR）治疗单原发早期食管癌及癌前病变的情况对比可发现，ESD同期切除多个早期食管癌及癌前病变的安全性和有效性可能并不劣于切除单一病变。

由于ESD治疗同时性多原发早期食管癌及癌前病变的报道极少，目前仍有许多问题需要进一步讨论，例如选择同期切除还是分次切除，若选择同期切除时应先切除哪个病灶，分次切除时应先切除哪个病变，分次切除时两次手术的间隔时间等。笔者中心的经验为，对于符合内镜治疗指征的同时性多原发早期食管癌及癌前病变，应由经验丰富的医生根据自身的内镜诊疗经验，结合病人的病变大小、位置和浸润深度等来选择手术方式。手术方式一般分为3种：（1）同期单独切除每个病变。（2）同期同时整块切除多个病变，术后标本只有1块。（3）分次切除不同的病变。本研究中对17例病人采取第1种方式，5例病人采取第2种方式，3例病人采取第3种方式。同期切除同时性多原发早期食管癌及癌前病变的多个病变，可以一次性解决问题，病人只需住院1次，接受1次插管麻醉，可以减少病人住院时间和费用但手术时间相对较长，有可能增加并发症的发生率。同期切除一般建议先切除较下方的病变，再切除上方病变，以免造成对创面的摩擦，若手术过程中出现无法避免的意外情况，可改行分次切除。整块切除多个病变一般应用于两个病变相邻，之间的正常组织过少，不足以行两次ESD。如果经过术前评估，整块切除多个病变会增加术后狭窄等并发症发生，建议同期单独切除每个病变，如果单独切除仍有较高的并发症风险，可以选择分期切除各个病变。通常，行ESD分次切除多个病变，虽然增加了手术的次数，但会相应地缩短每次手术的时间，从而降低并发症发生率。本研究中，3例病人行分次ESD，其中2例分别于术后5个月和6个月行食管ESD，1例于首次同期切除2个病变，5个月后行第2次同期切除病变。均为切除病变后6个月内复查发现新病灶，可能源自治疗时遗漏的微小癌灶逐渐发展所致或术前检查及术中的遗漏观察，均属于被动的分次切除。

综上所述，ESD治疗同时性多原发早期食管癌及癌前病变的成功率较高，是安全有效的治疗方法。同时，对于食管癌病人行胃镜检查时，应格外警惕食管多原发病变的可能，避免漏诊。由于本文数据仅为单中心研究，且样本量较小，对于ESD在治疗同时性多原发早期食管癌及癌前病变的安全性和有效性仍需多中心大样本的临床数据加以验证。

（参考文献略）

（-03-01收稿-05-23修回）

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