每周好文献文献3食管癌的异质性与进_食道癌疾病

TrackingthegenomicevolutionofesophagealadenocarcinomathroughneoadjuvantchemotherapyCancerDiscov.Aug摘要（1）文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍。（2）阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好。（3）多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的TG突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的CA突变。（4）基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础。背景（1）食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升。（2）手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药。（3）对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变。Multi-tumorregions方法结果体细胞突变的瘤内异质性染色体变异的瘤内异质性突变频谱的时空解析1.体细胞突变的瘤内异质性以EAC患者为例

对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimonyratchetmethod），可将突变分为四类：

①主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位②共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中③NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位④NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位后三类均属heterogenous突变其余7例患者的进化分析：异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算CancerCellFraction(CCF)，并且将SNV进行聚类。

结果显示：

①单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC患者中的SLC39A12pA44E突变。②通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC患者的R2离R1比R4更近。2.染色体变异的瘤内异质性

M-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异

①超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件。②通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。3.突变频谱的时空解析

Trunk代表早期突变；Branch代表晚期突变

结果显示：TG突变随着肿瘤进化显著减少接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签，CA突变增多本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。讨论（1）EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部。（2）基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件。（3）原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点。（4）NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响。回复“文献编号+邮箱”获取原文如：文献1+邮箱北京吉因加医学检验所专注于肿瘤基因检测领域，按照国际临床基因检测实验室标准搭建，目前已形成基于高通量基因测序技术与生物信息分析的ctDNA精准检测体系，实现了对肿瘤无创、准确、动态的基因分析，为临床提供精准用药、疗效监测、术后复发监测、风险预测和早期检测等服务。北京吉因加医学检验所自成立以来，坚持以最高标准打造检测分析体系，在卫计委临检中心举行的全国肿瘤诊断与治疗高通量基因检测室间质评活动中，北京吉因加医学检验是最高基因数上报范围内仅有的双评价双满分的三家参评单位之一，充分体现了吉因加精准检测、专业解读的领先技术实力。

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